W Polsce każdego roku u około 800 osób diagnozowana jest ostra białaczka szpikowa [1]. Niemal 1/5 z nich otrzymuje tę szokującą diagnozę przez przypadek, najczęściej podczas rutynowej morfologii krwi [1]. Zatrzymajmy się na moment i zadajmy sobie fundamentalne pytanie: czym tak naprawdę jest ostra białaczka szpikowa oraz jak się rozwija?
Dla kontekstu – białaczka, czyli rak białych krwinek spowodowany ich niekontrolowanym rozwojem i reprodukcją, jest klasyfikowana na podstawie rodzaju białych krwinek, którego dotyczy [2]. Pierwsza grupa zawiera monocyty oraz granulocyty, natomiast druga – limfocyty. Zarówno granulocyty jak i monocyty pochodzą od linii mieloidalnych komórek macierzystych co oznacza, że podczas hematopoezy (formułowania komórkowych komponentów krwi) to właśnie mieloidalna komórka macierzysta daje początek albo granulocytowi, albo monocytowi. Tak aby jeszcze bardziej skomplikować sprawy, komórka ta może również różnicować się w erytrocyty (czerwone krwinki) oraz płytki krwi, lecz nie ma powodu do zmartwień, w tym artykule będę skupiać się jedynie na białych komórkach krwi. Jeśli chodzi o limfocyty, pochodzą one od limfoidalnych komórek progenitorowych. Hematopoeza ma miejsce w szpiku kostnym skąd komponenty krwi są uwalniane do krwioobiegu, jednakże proces ten może także odbywać się w innych częściach ciała na przykład w wątrobie czy też śledzionie. Hematopoeza zaczyna się podczas rozwoju embrionalnego i jest kontynuowana do końca życia, z uwagi na konieczność ciągłego produkowania i uzupełniania braków systemu krwionośnego.
Jak wspomniane było wcześniej, różnice w hematopoezie pozwoliły naukowcom pogrupować nowotwory na podstawie tego jakiego typu białych krwinek dotyczą tj. białaczka szpikowa oddziaływująca na granulocyty i monocyty oraz białaczka limfoblastyczna dotycząca limfocytów. Te białaczki mogą być dalej różnicowane na ostre lub przewlekłe. Mówiąc prosto, ostre białaczki rozwijają się dość szybko i często wymagają bezzwłocznego leczenia, podczas gdy przewlekłe białaczki zazwyczaj rozwijają się stosunkowo wolno i wymagają leczenia na przestrzeni wielu lat.
W tym artykule, będę skupiać się na ostrej białaczce szpikowej (AML) – agresywnej chorobie dotykającej hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorowych. Za sprawą tej choroby leukocyty są mniej dojrzałe, rozwijają się szybciej i stają się niefunkcjonalne od razu po opuszczeniu szpiku kostnego [3]. Bardzo istotny typ komórek występujących podczas ostrej białaczki szpikowej to białaczkowe komórki macierzyste reprezentujące rzadko występującą subpopulację białaczkowych komórek [4]. Te niesamowicie interesujące komórki posiadają niektóre właściwości komórek macierzystych jak na przykład umiejętność samoodnowy (podczas podziału, komórka macierzysta odnowi się dzięki czemu zachowana jest taka sama liczba komórek macierzystych). Co więcej, mogą one nabyć mutacje kierujące (‘driverowe’) i stać się oporne na leczenie. W tej sytuacji, szpik kostny wraz z wieloma innymi organami może zostać poważnie zdefektowany poprzez rozległe uszkodzenie tkanki spowodowane białaczkowymi komórkami macierzystymi napędzającymi nierównomierne rozrastanie się prymitywnych mieloidalnych komórek progenitorowych.
W poszukiwaniu alternatyw
Obecnie dostępne terapie AML są bardzo toksyczne dla normalnej hematopoezy i zazwyczaj nie udaje im się całkowicie wyeliminować białaczkowych komórek macierzystych. Populacja komórkowa, która przetrwa tego typu interwencję, może wywołać chorobę resztkową (zjawisko, gdy w organizmie obecna jest mała ilość komórek nowotworowych przetrwałych w trakcie leczenia) finalnie prowadzącą do śmiertelnych nawrotów choroby. Biorąc pod uwagę otrzeźwiające statystyki dotyczące przeżywalności AML, jesteśmy w poważnej potrzebie zidentyfikowania nowych celów terapeutycznych, które umożliwią nam selektywne eliminowanie białaczkowych komórek macierzystych (tak aby pozostałe komórki macierzyste pozostały nienaruszone). Laboratorium prof. Kamila Kranca działające w Barts Cancer London stara się wyjść naprzeciw wspomnianym problemom poprzez wdrażanie multidyscyplinarnych metod do identyfikacji nowych celów terapeutycznych, które umożliwią zwalczenie jedynie białaczkowych komórek macierzystych nie wpływając na normalne hematopoetyczne komórki macierzyste oraz wieloliniową hematopoezę.
Grupa badawcza prof. Kamila Kranca zdecydowała się skupić w głównej mierze na dwóch tematach:
– Modyfikacjach RNA aby wyeliminować białaczkowe komórki macierzyste
– Hipoksji w normalnej i złośliwej (w przypadku raka) hematopoezie
Modyfikacje RNA i ich rola w AML
Z ostatnich badań wynika, że modyfikacje mRNA N6-metylo adenozyny (m6A), która jest ważnym regulatorem w zarówno normalnej jak i złośliwej hematopoezie, mogą stać się potencjalnie kluczowe w leczeniu AML [5] [6]. Temat ten jest całkiem zawiły, dlatego zacznę od przedstawienia paru informacji podstawowych.
Modyfikacje epigenetyczne to zmiany występujące w DNA lub RNA, które regulują ekspresję danego genu. O czym warto wspomnień, zmiany te są stałe, dziedziczne oraz w żaden sposób nie naruszają naszej sekwencji kwasu nukleotydowego [7]. m6A jest jedną z najczęstszych wewnętrznych zmian epigenetycznych mRNA, która w towarzystwie pozostałych epigenetycznych mechanizmów regulujących (epitranskryptomu), tworzy nową i niezwykle obiecującą sferę intensywnych badań w dziedzinie raka.
Owocne badania grupy prof. Kamila Kranca (w kolaboracji z prof. Donal O’Carroll z Edynburga) i innych laboratoriów odkryły, że metylacja (dodanie grupy metylowej do RNA) przy pozycji N6 w m6A stanowi istotny mechanizm regulacyjny białaczkowych komórek macierzystych w AML [5] [6]. Z tą wiedzą, laboratorium prof. Kranca zamierza obrać sobie za cel główne studiowanie regulatorów m6A i innych rozmaitych modyfikacji RNA, tak aby umożliwić wyeliminowanie jedynie białaczkowych komórek macierzystych. Zdobycie tej wiedzy potrzebne jest do opracowania niesamowicie nam potrzebnych terapii, które będą mogły być zastosowane do leczenia nowotworów krwi i nie tylko.
Hipoksja w hematopoezie
Zarówno w normalnej jak i nowotworowej hematopoezie w szpiku kostnym występuje mikro środowisko hipoksyjne (ograniczone w tlen). Co jest interesujące, wpływ hipoksji oraz hipoksyjnych szlaków sygnalizacyjnych na normalną hematopoezę, los komórek progenitorowych oraz leukamogenezę (rozwój białaczki) pozostaje w dużej mierze niezbadany. Badania wykonane przez laboratorium prof. Kranca w kolaboracji z prof. Sir Peter Ratcliffe oraz Christopherem Schofield z Oxfordu okazały się przełomowe. Mianowicie naukowcy odkryli, że wiele enzymów wyczuwających hipoksję gra istotną rolę w biologii białaczkowych komórek macierzystych oraz rozprzestrzenianiu się AML. Celem, który naukowcy planują obrać, jest odkrycie sposobów na zahamowanie wspomnianych enzymów tak aby wyeliminować jedynie białaczkowe komórki macierzyste.
Znaczenie badań prof. Kranca
Badania prowadzone przez laboratorium prof. Kranca bez wątpienia znacząco odmienią sposób w jaki obecnie postrzegane są możliwości leczenia ostrej białaczki szpikowej. Jednakże, traktując białaczkowe komórki macierzyste jako paradygmat dla innych komórek nowotworowych, rezultaty badań naukowców z laboratorium prof. Kranca mogą mieć wpływ także na inne nowotwory krwi a nawet guzy stałe! Nie wspominając o tym, że studiując komórki macierzyste grupa badawcza może także przyczynić się do poprawy terapii bazujących na wspomnianych komórkach rozwijanych jako alternatywne metody leczenia niektórych nowotworów krwi oraz chorób dotyczących układu odpornościowego.
Bez dwóch zdań w celach terapeutycznych badanych przez laboratorium prof. Kranca drzemie wielki potencjał. Mam nadzieję doświadczyć transformacji tych badań w rewolucyjne terapie, które zmniejszą szkody kolateralne tworzone przez większość obecnych i oferowanych metod leczenia.
Bibliografia:
- Newseria B. W Polsce co roku diagnozuje się 800 przypadków ostrej białaczki szpikowej. Chorzy mają dostęp tylko do jednego nowoczesnego leku [Internet]. 2022. (biznes.newseria.pl). Dostęp: https://biznes.newseria.pl/news/w-polsce-co-roku,p2001027290
2. NHS. Ostra białaczka szpikowa [Internet]. 2022. (www.nhs.uk). Dostęp: https://www.nhs.uk/conditions/acute-myeloid-leukaemia/
3. Rees M. Ostra vs. przewlekła białaczka: Porównanie [Internet]. 2021. (www.medicalnewstoday.com). Dostęp: https://www.medicalnewstoday.com/articles/acute-vs-chronic-leukemia
4. Meng S, Zhou H, Feng Z, Xu Z, Tang Y, Wu M. Epigenetyka w Neurorozwoju: Wzrastająca rola kolistych cząsteczek RNA. 2019;13:327. Dostęp: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31379511
5. Paris J, Morgan M, Campos J, Spencer GJ, Shmakova A, Ivanova I, et al. Obieranie za cel Czytelnika RNA m6A Readera YTHDF2 Selektywnie Usuwa Rakowe Komórki Macierzyste w Ostrej Białaczce Szpikowej. 2019 Czerwiecl 3;25(1):137-148.e6. Dostęp: https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2019.03.021
7. Mapperley C, van de Lagemaat LN, Lawson H, Tavosanis A, Paris J, Campos J, et al. Czytelnik mRNA m6A, YTHDF2, ogranicza szlaki prozapalne oraz podtrzymuje funkcjonowanie hematopoetycznych komórek macierzystych. 2021 Marzec 1;218(3). Dostęp: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33156926
Wiktoria Bulik
