Właśnie opublikowaliśmy 12 odcinek podcastu Coopernicus!
Artykuł - zdjęcie główne
Nowa strategia w leczeniu raka i modelowaniu działania metod terapii antynowotworowych.

Inhibitory enzymów proteolitycznych jako nowa strategia w leczeniu raka i danio pręgowany (Danio rerio) jako organizm modelowy do oceny efektywności i bezpieczeństwa stosowanych terapii.

Enzymy proteolityczne w ludzkim organizmie

Proteazy odgrywają istotną rolę w wielu procesach biologicznych człowieka, takich jak: zapłodnienie, trawienie, wzrost, dojrzewanie, starzenie się i śmierć organizmu. Na podstawie mechanizmu działania proteazy można podzielić na sześć grup: proteazy serynowe, cysteinowe, treoninowe, aspartylowe, glutaminowe oraz metaloproteazy. Poprzez kontrolę aktywacji, syntezy oraz degradacji białek regulują one liczne procesy fizjologiczne.

Badania wykazały, że wiele ludzkich guzów ma podwyższony poziom proteaz zarówno zewnątrz- jak i wewnątrz-komórkowych i uważa się, że są one kluczowe dla unaczynienia i inwazji guza [1]. Enzymy proteolityczne odgrywają bardzo istotną rolę we wzroście pierwotnego ogniska nowotworowego jak i powstawaniu jego przerzutów; umożliwiają one dzielenie się komórek nowotworowych i przedostawanie się ich do i ze światła naczyń krwionośnych, dzięki czemu mogą one osiedlać się w innych narządach. Niekontrolowana aktywność enzymów proteolitycznych jest balansowana przez endogenne inhibitory proteaz (np. TIMP, cystatyny), jednak w mikrośrodowisku raka regulacja ta zostaje zachwiana [2]. W tym kontekście proteazy lizosomalne (włączając katepsyny cysteinowe), mogą stanowić nowe cele farmakologiczne – mówi dr Magdalena Rudzińska-Radecka. Badając ludzkie tkanki pochodzące od pacjentów cierpiących na raka nerki odnotowaliśmy istotnie podwyższony poziom katspsyny B w powiązaniu z jednym z naturalnych inhibitorów proteaz – stefiną A, co korelowało z gorszym rokowaniem dla pacjentów i zaawansowaniem choroby [3]. Dodatkowo, na podłożu molekulanym poprzez nadekspresję genów kodujących katepsynę B i stefinę A w komórkach nowotworowych nerki potwierdziliśmy ich wzajemną regulację.

Do dnia dzisiejszego zbadano wiele naturalnych i syntetycznych produktów, które mogą działać jako inhibitory katepsyn cysteinowych i są obiecującymi kandydatami na środki przeciwnowotworowe. Jednak większość badań prowadzonych w zakresie hamowania aktywności katepsyn ukierunkowana jest na jedno białko; natomiast my stworzyliśmy inhibitory, które są w stanie hamować aktywność całej klasy katepsyn cysteinowych (patent: RU 2752531), a ich wpływ na zahamowanie wzrostu komórek rakowych zostało potwierdzone zarówno poprzez symulacje bioinformatyczne, jak i in vitro. Inhibitory te skutkują obniżoną agresywnością komórek rakowych nerki, co dodatkowo potwierdza nasze obserwacje prowadzonych doświadczeń in vivo z wykorzystaniem modelu mysiego.

Wysoko cenione są nowe zastosowania, które bardziej specyficznie modulują proteazy i służą ich zaprogramowanemu sposobowi podawania. W tym znaczeniu, naszą uwagę przyciągają nanostruktury, które służą do bardziej kontrolowanego dostarczania leków. Wstępne badania wykazały, że zdolność terapeutyczna inhibitorów uległa znacznej poprawie w przypadku ich formulacji w kapsułkach, w porównaniu z ich postaciami wolnymi [5, 6].

Nowy sposób modelowania działania inhibitorów

Dodatkowo wraz z Piotrem Podlaszem, wiemy, że duże możliwości testowania i screeningu działania inhibitorów może dać model ryby danio pręgowanego (Danio rerio, ang. zebrafish). Przeźroczyste embriony Danio rerio, które rozwijają się poza organizmem matki, posiadają zawiązki narządów powstające już 24 godziny po zapłodnieniu, co uczyni go idealnym modelem w testach toksykologicznych. Szereg obserwowanych zmian morfologicznych i behawioralnych pod wpływem różnych substancji jest wykorzystywany do przewidywania mechanizmu działania testowanego leczenia. Najnowsze postępy w przesiewowych badaniach farmaceutycznych danio pręgowanego i jego zastosowaniu jako modelu heteroprzeszczepu ludzkich guzów wykazał, że jest to niezawodny organizm w ocenie bezpieczeństwa nowych metod terapii antynowotworowych. Może służyć jako idealna alternatywa dla myszy w badaniach leków hamujących progresję guza. Nasze badania prowadzone nad działaniem biologicznych związków antynowotworowych z wykorzystaniem danio pręgowanego jako organizmu modelowego wykazały wyniki zbliżone do tych, które były otrzymywane z wykorzystaniem myszy.

Publikacje:

  1. A potential impact of A Disintegrin and Metalloproteinase DomainLike Protein Decysin-1 (ADAMDEC1) on clear cell renal cell carcinoma propagation. M. Rudzinska-Radecka. Vol.46, No.8, 2022, pp.1893-1901, doi:10.32604/biocell.2022.019724 · 27 gru 2021.
  2. The Role of Cysteine Cathepsins in Cancer Progression and Drug Resistance. Magdalena Rudzińska, Alessandro Parodi, Surinder M Soond, Andrey Z Vinarov, Dmitry O Korolev, Andrey O Morozov, Cenk Daglioglu, Yusuf Tutar, Andrey A Zamyatnin Jr. Int J Mol Sci. 2019 Jul 23;20(14):3602. doi: 10.3390/ijms20143602.
  3.  In Silico, In Vitro, and Clinical Investigations of Cathepsin B and Stefin A mRNA Expression and a Correlation Analysis in Kidney Cancer. Magdalena Rudzinska-Radecka, Anastasia S. Frolova, Anastasia V. Balakireva, Neonila V. Gorokhovets, Vadim S. Pokrovsky, Darina V. Sokolova, Dmitry O. Korolev, Natalia V. Potoldykova, Andrey Z. Vinarov, Alessandro Parodi, Andrey A. Zamyatnin, Jr. Cells. 2022 May; 11(9): 1455. Published online 2022 Apr 25. doi: 10.3390/cells11091455.
  4. Cysteine Cathepsins Inhibition Affects Their Expression and Human Renal Cancer Cell Phenotype. Magdalena Rudzińska, Alessandro Parodi, Valentina D. Maslova, Yuri M. Efremov, Neonila V. Gorokhovets, Vladimir A. Makarov, Vasily A. Popkov, Andrey V. Golovin, Evgeni Y. Zernii, Andrey A. Zamyatnin, Jr., Cancers (Basel). 2020 May 21;12(5):1310. doi: 10.3390/cancers12051310.
  5. Current Status and Perspectives of Protease Inhibitors and Their Combination with Nanosized Drug Delivery Systems for Targeted Cancer Therapy. Magdalena Rudzińska, Cenk Daglioglu, Lyudmila V Savvateeva, Fatma Necmiye Kaci, Rodolphe Antoine, Andrey A Zamyatnin Jr. Drug Des Devel Ther. 2021; 15: 9–20. Published online 2021 Jan 6. doi: 10.2147/DDDT.S285852.
  6. Albumin Nanovectors in Cancer Therapy and Imaging.Albumin Nanovectors in Cancer Therapy and Imaging. Alessandro Parodi, Jiaxing Miao, Surinder M. Soond, Magdalena Rudzińska, Andrey A. Zamyatnin, Jr.. Biomolecules. 2019 Jun 5;9(6). pii: E218. doi: 10.3390/biom9060218. · 5 cze 2019. The Anti-Tumoral Potential of Phosphonate Analog of Sulforaphane in Zebrafish Xenograft Model. Magdalena Rudzinska-Radecka, Łukasz Janczewski, Anna Gajda, Marlena Godlewska, Malgorzata Chmielewska-Krzesinska, Krzysztof Wasowicz, Piotr Podlasz. Cells 2021, 10(11), 3219; https://doi.org/10.3390/cells10113219.
  7. The Anti-Tumoral Potential of Phosphonate Analog of Sulforaphane in Zebrafish Xenograft Model. Magdalena Rudzinska-Radecka, Łukasz Janczewski, Anna Gajda, Marlena Godlewska, Malgorzata Chmielewska-Krzesinska, Krzysztof Wasowicz, Piotr Podlasz. Cells 2021, 10(11), 3219; https://doi.org/10.3390/cells10113219.
dr Magdalena Rudzińska-Radecka
specjalista naukowy w Instytucie Chemii Fizycznej PAN
Bio:

Dr Magdalena Rudzińska-Radecka, naukowiec z ponad 12-letnim praktycznym doświadczeniem w biologii molekularnej; specjalizuje się w badaniach nad biologią i leczeniem nowotworów, modelach 3D oraz starzeniu komórkowym. W trakcie swoich staży podoktorskich w Polsce, Chorwacji, Francji i Rosji uczestniczyła w wielu międzynarodowych grantach, konferencjach i jest współautorem wynalazku nowych inhibitorów katepsyn lizosomalnych.
W styczniu 2022 roku rozpoczęła pracę jako specjalista naukowy w Instytucie Chemii Fizycznej PAN w projekcie „Drukowanie samoorganizujących się kropel: od fizycznych podstaw samoorganizacji po zastosowania w enkapsulacji komórek i wysokoprzepustowych badaniach przesiewowych”, a także rozpoczęła swoją aktywność w projekcie B+R w firmie Recumed sp z.o.o., gdzie jako ekspert biomedyczny prowadzi pracę nad stworzeniem produktu do diagnostyki przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.

dr hab. Piotr Podlasz
współtwórca i członek Zarządu Polskiego Towarzystwa Zebrafish
Bio:

Głównym obszarem zainteresowań dr hab. Piotra Podlasza jest badanie funkcji neuropeptydów w procesach fizjologicznych i patologicznych. W swoich badaniach wykorzystuje m.in. głównie danio pręgowanego (Danio rerio, ang. zebrafish), organizm modelowy, który w ostatnim czasie stał się bardzo popularny w badaniach biomedycznych. Zdobył wiedzę na temat wykorzystania tego organizmu modelowego podczas wielu pobytów m.in. na Uniwersytecie Helsińskim w Finlandii oraz w Instytucie Maxa Plancka w Tybindze, Niemcy. W 2006 roku założył pierwszą w Polsce hodowlę danio pręgowanego wykorzystywaną do celów naukowych, na Wydziale Medycyny Weterynaryjnej, Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie, co czyni go pionierem wykorzystania tego organizmu modelowego w Polsce. Jest on również jednym z głównych współtwórców i członkiem Zarządu Polskiego Towarzystwa „Zebrafish”. Jest współautorem około 50 publikacji naukowych.

http://www.uwm.edu.pl/zebrafish/

Napisany przez:

dr Magdalena Rudzińska-Radecka, dr hab. Piotr Podlasz, Natalia Mikulska

Dodaj komentarz