Pacjenci w wielu krajach narażeni są na nieuczciwe oferty nieudowodnionych interwencji komórkowych, zwanych „terapiami komórkowymi” (SCT —  stem cell transplantation — skrót używany wyłącznie w odniesieniu do nieudowodnionych interwencji, a nie uzasadnionych terapii opartych na komórkach macierzystych). Problem ten ma charakter globalny, a dotychczasowe działania przeciwdziałające okazały się niewystarczające [1, 2]. Pomimo jasnych stanowisk międzynarodowych organizacji naukowych i agencji regulacyjnych [3, 4, 5, 6] (np. ISSCR, Agencja Europejska Leków, EASAC-FEAM, The InterAcademy Partnership) niezarejestrowane terapie są wciąż dostępne w niektórych europejskich krajach.

Biznes ten rozwinął się dzięki wykorzystywaniu istniejących przepisów, brakowi świadomości pacjentów i środowiska medycznego oraz rosnącemu szumowi wokół komórek macierzystych, które są nieprecyzyjnie przedstawiane jako panaceum na nieuleczalne schorzenia. Może to prowadzić do wykorzystywania do celów zarobkowych luki w systemie prawnym i niewiedzę opinii publicznej, wykorzystując nawet uzasadnione podejścia oparte na komórkach macierzystych, które mają rzekomo wspierać oferty komercyjne [7].

Terapie komórkowe stosowane w Europie spełniają definicję zaawansowanych produktów leczniczych opartych na terapii komórkowej (ATMP), na podstawie której Komitet ds. Zaawansowanych Terapii Europejskiej Agencji Leków (CAT EMA) zaleca weryfikację, czy produkt oparty na genach, komórkach lub tkankach spełnia, z naukowych względów, definicję ATMP (Rozporządzenie nr 1394/2007). Jednak zalecenie to nie oznacza, że CAT EMA akceptuje terapie z ATMP. W rzeczywistości, w Europie tylko firmy Holoclar i Alofisel posiadają aktywną rejestrację EMA, oprócz kilku zarejestrowanych produktów terapii genowej opartych na autologicznych komórkach hematopoetycznych (macierzyste komórki krwiotwórcze)  [8,9].

Wątpliwości dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa

W Polsce komercyjnie oferowane pacjentom komórki jako ATMP-HE (Produkty lecznicze terapii zaawansowanej – wyjątki szpitalne) to najczęściej komórki galarety Whartona, rzadziej komórki pochodzące z tkanki tłuszczowej lub krwi pępowinowej. Biznes wyraźnie wykorzystuje luki w obecnych przepisach, podobnie jak w innych krajach [11]. 

Jednak oprócz kwestii prawnych, istnieje również wiele biologicznych i medycznych problemów z nieudowodnionymi interwencjami. Po pierwsze, komórki galarety Whartona są rozmnażane in vitro poprzez kolejne pasażowania; są allogeniczne (takie same jak pacjenta), ale mogą być podawane bez sprawdzania ich zgodności immunologicznej z pacjentami. Takie podejście opiera się na powszechnym dogmacie, że tzw. komórki macierzyste mezenchymalne (MSC) są szczególnie tolerancyjne immunologicznie dla pacjentów pomimo licznych badań wykazujących, że allogeniczne MSC wywołują reakcję immunologiczną [12,13]. Faktycznie, reakcja immunologiczna może się sumować ze znanym efektem bardzo szybkiej eliminacji MSC uwięzionych w płucach po podaniu dożylnym, ponieważ już po kilku godzinach od dostarczenia nie można znaleźć żywych komórek MSC [14].

Badania opublikowane przez prywatne instytucje oferujące terapie komórkowe nie spełniają standardów naukowych. Często brakuje kontrolowanych badań klinicznych, grup kontrolnych, odpowiednich metod monitorowania pacjentów i publikacji danych [16,17,18,19,20]. Istnieje także brak danych dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa tych terapii. W niektórych przypadkach zgłaszano poważne skutki uboczne, takie jak np. utrata wzroku [15].

Krajobraz komercyjnych terapii komórkowych w Polsce

W Polsce SCT są reklamowane w związku z wieloma schorzeniami, począwszy od zastosowań kosmetycznych, przez problemy ortopedyczne, poważne choroby neurologiczne i problemy rozwojowe, aż do dziedzicznej ślepoty, dystrofii mięśniowej, a nawet bezpłodności. Niektóre z tych zastosowań, ale tylko w mniejszości – zwłaszcza te kosmetyczne i ortopedyczne – oferowane są przez małe prywatne podmioty, w których zwykle stosuje się komórki pacjenta, izolowane z krwi lub tkanki tłuszczowej (ale także allogeniczne komórki pochodzące z pępowiny), jako komórki macierzyste. Nie jest w pełni znana skala tych małych firm – jedna strona internetowa reklamuje 35 prywatnych klinik w Polsce oferujących komórki macierzyste, ale wspomina się także o liczbie 50 [10].

Koszt tych terapii komórkowych w Polsce jest bardzo wysoki. Przykładowo, trzy zastrzyki komórek pochodzących z galarety Whartona kosztują około 54 000 złotych (około 13 000 euro), a 10 zastrzyków komórek mezenchymalnych może kosztować nawet 237 000 złotych (około 55 000 euro) [10].

Nieudowodnione terapie komórkowe w Polsce stwarzają poważne ryzyko i szkodę finansową dla pacjentów i ich rodzin. Istnieje również konflikt interesów, gdyż niektórzy lekarze akademiccy są zaangażowani w pracę dla prywatnych klinik oferujących ten typ terapii. Bioetyczne komisje, które powinny oceniać eksperymentalne terapie komórkowe, czasem nie posiadają wystarczającej wiedzy na temat komórek macierzystych i terapii komórkowych. Istnieje również brak rejestracji skutków ubocznych tych terapii w Polsce (rodzi to problem dla wypłaty odszkodowań)  [10].

Wpływ nieudowodnionych terapii komórkowych na pacjentów

Zwolennicy SCT twierdzą, że ich leczenie jest skuteczne. Jednak zeznania pacjentów, opowieści przedstawiane przez lekarzy oferujących SCT (nie potwierdzone badaniami ani historią badań klinicznych) oraz dyskusyjnej jakości publikacje stanowią wątpliwe dowody. Ponadto, przyczyny tymczasowej poprawy zgłaszanej przez pacjentów nie mogą być zweryfikowane, ponieważ pacjenci mogą otrzymywać inne leczenie lub poddawać się rehabilitacji oprócz SCT ws tym samym czasie. Powstają również obawy dotyczące kortykosteroidów, które mogą być podawane wraz z SCT, a pacjenci mogą czuć się tymczasowo lepiej po takim leczeniu [10].

Nieudowodnione terapie komórkowe są globalnym problemem, który ma również swoje odzwierciedlenie w Polsce. Komercyjne podmioty wykorzystują lukę w przepisach dotyczących ATMP-HE, oferując nieudowodnione interwencje komórkowe pacjentom. Reklamują je jako naukowo uzasadnione, zgodne z przepisami prawnymi oraz akceptowane przez komisje bioetyczne. Jednak takie praktyki są niezgodne z zaleceniami międzynarodowych organizacji naukowych oraz agencji regulacyjnych, które jednoznacznie wskazują na brak wystarczających dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo takich terapii. Konieczne są działania regulacyjne oraz edukacyjne w celu ochrony pacjentów przed nieudowodnionymi terapiami komórkowymi.

Bibliografia:

1. Master Z., Matthews K.R.W., Abou-El-Enein M. Unproven stem cell interventions: a global public health problem requiring global deliberation. Stem Cell Rep. 2021; 16: 1435-1445. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2021.05.004

2. Marks P.W., Hahn S. Identifying the risks of unproven regenerative medicine therapies. JAMA. 2020; 324: 241-242. https://doi.org/10.1001/jama.2020.9375

3. ISSCR. Guideliness for stem cell research and clinical translation. (https://www.isscr.org/guidelines) Date: 2021

4. European Medicines Agency. EMA warns against using unproven cell-based therapies.(https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/ema-warns-against-using-unproven-cell-based-therapies_en.pdf) Date: 2020

5. EASAC-FEAM. Challenges and potential in regenerative medicine: a joint report from EASAC and FEAM (https://easac.eu/publications/details/challenges-and-potential-in-regenerative-medicin/) Date: 2020

6. The Interacademy Partnership. The IAP statement on regenerative medicine. (https://www.interacademies.org/statement/iap-statement-regenerative-medicine) Date: 2021
7. Sipp D. The malignant niche: safe spaces for toxic stem cell marketing. NPJ Regen. Med. 2017; 2: 33. https://doi.org/10.1038/s41536-017-0036-x

8. Iglesias-Lopez C., Obach M., Vallano A., Agustí A. Comparison of regulatory pathways for the approval of advanced therapies in the European Union and the United States. Cytotherapy. 2021; 23: 261-274. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2020.11.008

9. Dulak J. Gene therapy. The legacy of Wacław Szybalski. Acta Biochim. Pol. 2021; 68: 359-375. https://doi.org/10.18388/abp.2020_5805

10. Dulak, J., & Pecyna, M. (2023). Unproven cell interventions in Poland and the exploitation of European Union law on advanced therapy medicinal products. Stem Cell Reports. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.05.017

11. Ikonomou L., Freishtat R.J., Wagner D.E., Panoskaltsis-Mortari A., Weiss D.J. The global emergence of unregulated stem cell treatments for respiratory diseases. Professional societies need to Act. Ann. Am. Thorac. Soc. 2016; 13: 1205-1207. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201604-277ED

12. Rowland A.L., Miller D., Berglund A., Schnabel L.V., Levine G.J., Antczak D.F., Watts A.E. Cross-matching of allogeneic mesenchymal stromal cells eliminates recipient immune targeting. Stem Cells Transl. Med. 2021; 10: 694-710. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0435

13. Ankrum J.A., Ong J.F., Karp J.M. Mesenchymal stem cells: immune evasive, not immune privileged. Nat. Biotechnol. 2014; 32: 252-260. https://doi.org/10.1038/nbt.2816

14. Bianco P., Cao X., Frenette P.S., Mao J.J., Robey P.G., Simmons P.J., Wang C.-Y. The meaning, the sense and the significance: translating the science of mesenchymal stem cells into medicine. Nat. Med. 2013; 19: 35-42. https://doi.org/10.1038/nm.3028

15. Janczura M. Eksperyment. Radiowy serial dokumentalny. (https://audycje.tokfm.pl/audycja/518,Eksperyment-Radiowy-serial-dokumentalny?offset=2) Date: 2022

16. Barczewska M., Grudniak M., Maksymowicz S., Siwek T., Ołdak T., Jezierska-Woźniak K., Gładysz D., Maksymowicz W. Safety of intrathecal injection of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells in amyotrophic lateral sclerosis therapy. Neural Regen. Res. 2019; 14: 313-318. https://doi.org/10.4103/1673-5374.243723

17. Barczewska M., Maksymowicz S., Zdolińska-Malinowska I., Siwek T., Grudniak M. Umbilical cord mesenchymal stem cells in amyotrophic lateral sclerosis: an original study. Stem Cell Rev. Rep. 2020; 16: 922-932. https://doi.org/10.1007/s12015-020-10016-7

18. Barczewska M., Grudniak M., Maksymowicz S., Siwek T., Ołdak T., Jezierska-Woźniak K., Gładysz D., Maksymowicz W. Safety of intrathecal injection of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells in amyotrophic lateral sclerosis therapy. Neural Regen. Res. 2019; 14: 313-318. https://doi.org/10.4103/1673-5374.243723

19. Barczewska M., Maksymowicz S., Zdolińska-Malinowska I., Siwek T., Grudniak M. Umbilical cord mesenchymal stem cells in amyotrophic lateral sclerosis: an original study. Stem Cell Rev. Rep. 2020; 16: 922-932. https://doi.org/10.1007/s12015-020-10016-7

1. Świątkowska-Flis B., Zdolińska-Malinowska I., Sługocka D., Boruczkowski D. The use of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in patients with muscular dystrophies: results from compassionate use in real-life settings. Stem Cells Transl. Med. 2021; 10: 1372-1383. https://doi.org/10.1002/sctm.21-0027